《Science》：血小板是循環(huán)腫瘤DNA和胎兒DNA的生物傳感器

2025年8月14日，牛津大學(xué)Bethan Psaila、Benjamin Schuster-B?ckler通訊在《Science》發(fā)表題為“Platelets sequester extracellular DNA, capturing tumor-derived and free fetal DNA"的論文。研究者們發(fā)現(xiàn)，主要起到凝血作用的血小板，竟會(huì)擅自“截留"循環(huán)中的游離DNA（cfDNA），這意味著既往主要從血漿中“取材"的液體活檢，其實(shí)錯(cuò)過了非常多的檢材。 研究者發(fā)現(xiàn)，血小板釋放cfDNA與血小板激活高度相關(guān)，如阿司匹林和BTK抑制劑伊布替尼可阻斷血小板激活，增加血小板內(nèi)cfDNA含量。

傳統(tǒng)上被認(rèn)為無核的血小板，如今被證實(shí)可作為細(xì)胞外DNA的動(dòng)態(tài)儲(chǔ)存庫，包括腫瘤來源和胎兒遺傳物質(zhì)。這一發(fā)現(xiàn)挑戰(zhàn)了長(zhǎng)期以來認(rèn)為血小板不含DNA的假設(shè)，揭示了其在捕獲循環(huán)核酸中未被認(rèn)識(shí)的作用。論文發(fā)現(xiàn)，血小板通過多種機(jī)制主動(dòng)內(nèi)化游離DNA（cfDNA），為液體活檢應(yīng)用和cfDNA穩(wěn)態(tài)研究提供了新視角。

血小板攜帶片段化基因組DNA

通過高分辨率成像和流式細(xì)胞術(shù)，研究證實(shí)血小板含有片段化DNA，盡管其無核特性。約8%的循環(huán)血小板對(duì)DNA特異性染料呈強(qiáng)陽性，DNA定位于膜結(jié)合囊泡而非線粒體或顆粒中。全基因組測(cè)序顯示，血小板DNA（pDNA）的核小體片段化模式與血漿cfDNA一致，提示其均來源于凋亡細(xì)胞。甲基化分析進(jìn)一步表明，pDNA的細(xì)胞組成與cfDNA相似，主要來自白細(xì)胞、巨核細(xì)胞和少量肝細(xì)胞。

關(guān)鍵實(shí)驗(yàn)在于檢測(cè)攜帶男性胎兒的孕婦血小板中Y染色體片段。熒光原位雜交和微滴式數(shù)字PCR證實(shí)母體血小板中存在胎兒DNA，而同一樣本中的白細(xì)胞和紅細(xì)胞檢測(cè)為陰性。這一發(fā)現(xiàn)直接證明血小板在循環(huán)過程中可從巨核細(xì)胞釋放后獲取DNA。

血小板調(diào)節(jié)血漿cfDNA水平

研究提出，血小板通過清除cfDNA限制其在血漿中的免疫刺激潛能。在免疫性血小板減少性紫癜（ITP）小鼠模型中，血小板耗竭導(dǎo)致血漿cfDNA顯著升高。同樣，嚴(yán)重血小板減少的ITP患者比血小板計(jì)數(shù)正常者cfDNA濃度更高。這些觀察結(jié)果提示，血小板在清除cfDNA中發(fā)揮生理作用，可能調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)。

從機(jī)制上講，血小板通過兩種途徑內(nèi)化DNA：攝取凋亡細(xì)胞釋放的DNA負(fù)載EVs，以及直接吞噬無膜DNA片段。抑制內(nèi)吞作用關(guān)鍵蛋白dynamin可減少EV攝取，但增加血小板內(nèi)游離DNA的保留。相反，血小板活化會(huì)觸發(fā)DNA釋放，而阿司匹林和依魯替尼等抑制劑可抑制這一過程。這些發(fā)現(xiàn)揭示了血小板DNA運(yùn)輸?shù)膭?dòng)態(tài)特性及其對(duì)藥物調(diào)控的敏感性。

腫瘤檢測(cè)的臨床意義

研究表明，血小板可在不同癌癥階段（包括晚期惡性腫瘤和癌前病變）捕獲腫瘤DNA。體外共培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)顯示，血小板可快速從癌細(xì)胞系中獲取突變等位基因（如KRASG12D、BRAFV600E、PIK3CAH1047R）。值得注意的是，在無蒂鋸齒狀病變（SSLs）患者血小板中檢測(cè)到腫瘤DNA，提示其在早期癌癥篩查中的潛在價(jià)值。

結(jié)直腸癌和胰腺癌小鼠模型進(jìn)一步驗(yàn)證了這些發(fā)現(xiàn)。在局部或轉(zhuǎn)移性腫瘤小鼠中，半數(shù)以上個(gè)體的pDNA中突變型KRASG12D豐度高于匹配的血漿cfDNA。同樣，在SSL患者中，部分個(gè)體的血小板BRAFV600E突變水平高于血漿，凸顯了血小板作為腫瘤DNA補(bǔ)充來源的潛力。

研究結(jié)論

該研究重新定義了血小板在核酸穩(wěn)態(tài)中的作用，表明其能夠捕獲并保護(hù)cfDNA免于降解。由于其豐度高且易于獲取，血小板有望成為液體活檢的理想靶點(diǎn)，尤其在腫瘤負(fù)荷較低、血漿cfDNA含量有限的情況下。未來研究應(yīng)探索血小板來源DNA在活化后的去向及其在細(xì)胞間通訊或免疫調(diào)節(jié)中的潛在功能。

血小板清除方法

如何研究血小板的功能?一個(gè)重要手段就是體內(nèi)清除血小板，靶點(diǎn)科技攜手德國(guó)Emfret，常備現(xiàn)貨，推出血小板清除抗體，貨號(hào)R300抗體，Antibodies for Mouse Platelet Depletion，如果4 ug抗體/g動(dòng)物體重, 可以持續(xù)更長(zhǎng)時(shí)間，注射后60分鐘內(nèi)可以去除血小板95%以上, 建議每次注射100-200μL抗體(用無菌PBS稀釋)。詳情聯(lián)系靶點(diǎn)科技技術(shù)支持。靶點(diǎn)科技的Emfret血小板清除抗體R300檢測(cè)圖: