《Cell》：巨噬細(xì)胞中基因特異性的炎癥反應(yīng)受到酸性PH調(diào)控

2025年7月17日，波士頓兒童醫(yī)院/哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院周旭教授團(tuán)隊(duì)與耶魯大學(xué) Ruslan Medzhitov 教授團(tuán)隊(duì)，在國(guó)際期刊Cell（IF：45.5）發(fā)表了題為“Regulation of inflammatory responses by pH-dependent transcriptional condensates"的研究性論文。該研究發(fā)現(xiàn)，炎癥誘導(dǎo)的酸性組織環(huán)境能夠降低細(xì)胞內(nèi)環(huán)境酸堿度（pH），F(xiàn)irst發(fā)現(xiàn)了 BRD4 凝聚體可作為細(xì)胞內(nèi) pH 傳感器，轉(zhuǎn)錄因子BRD4凝聚體通過(guò)其富組氨酸的無(wú)序結(jié)構(gòu)區(qū)（Intrinsically Disordered Region,IDR）感知細(xì)胞內(nèi)pH變化，進(jìn)而改變轉(zhuǎn)錄凝聚體的相行為，從而以基因特異性表達(dá)方式調(diào)控巨噬細(xì)胞的炎癥強(qiáng)度。該機(jī)制表明，pH不僅是炎癥的結(jié)果，也可作為“信號(hào)開(kāi)關(guān)"主動(dòng)調(diào)控炎癥反應(yīng)過(guò)程，揭示了細(xì)胞如何通過(guò)內(nèi)部生化狀態(tài)反饋控制免疫激活的過(guò)程。 這一發(fā)現(xiàn)為理解慢性炎癥、自身免疫及相關(guān)疾病的發(fā)生機(jī)制提供了全新視角（特定組織的狀態(tài)如何影響炎癥）。

炎癥對(duì)于維持體內(nèi)平衡以及保護(hù)組織和器官的完整性至關(guān)重要。然而，過(guò)度的炎癥反應(yīng)可能會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的組織損傷。炎癥反應(yīng)的強(qiáng)度、持續(xù)時(shí)間和影響必須根據(jù)炎癥誘因的存在以及病理結(jié)果的程度進(jìn)行調(diào)節(jié)。我們對(duì)于炎癥的保護(hù)作用和病理作用的諸多認(rèn)識(shí)，都與炎癥反應(yīng)如何影響器官功能有關(guān)。反之，我們對(duì)于特定組織的狀態(tài)如何影響炎癥反應(yīng)，仍知之甚少。

該研究團(tuán)隊(duì)聚焦于巨噬細(xì)胞——一種遍布組織、在炎癥反應(yīng)中起橋梁作用的免疫細(xì)胞。研究發(fā)現(xiàn)，在脂多糖（LPS）誘導(dǎo)的炎癥模型中，巨噬細(xì)胞會(huì)顯著下調(diào)胞內(nèi)pH（由約7.2降至6.6），伴隨炎癥基因表達(dá)發(fā)生大規(guī)模重塑。這種差異調(diào)控在不同LPS劑量和時(shí)間條件下均持續(xù)存在，表明酸性環(huán)境并非全局抑制炎癥，而是重構(gòu)了反應(yīng)譜系。具體而言，一類(lèi)依賴(lài)BRD4的炎癥基因（如Il6, Il12b, Saa3）在酸性pH下被選擇性抑制，而另一些基因（如Ifnb1, Adm）則在酸性條件下被增強(qiáng)激活，血管活性介質(zhì)Edn1（血管收縮因子）與Adm（血管舒張因子）的相反調(diào)控模式，提示巨噬細(xì)胞可能根據(jù)微環(huán)境酸化程度協(xié)調(diào)血管反應(yīng)，形成截然不同的炎癥反應(yīng)“程序"。

通過(guò)轉(zhuǎn)錄組分析、染色質(zhì)可及性及組蛋白修飾檢測(cè)，研究者發(fā)現(xiàn)這種選擇性調(diào)控并非源于經(jīng)典的轉(zhuǎn)錄因子活性差異，而是由于酸性pH干擾了BRD4與其協(xié)同因子MED1所形成的轉(zhuǎn)錄凝聚體的組裝。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，BRD4的內(nèi)在無(wú)序區(qū)（IDR）富含組氨酸（histidine），而該氨基酸在pH 6.5時(shí)易被質(zhì)子化，從而改變其電荷狀態(tài)并破壞BRD4的液-液相分離能力，最終解體其凝聚體結(jié)構(gòu)。更重要的是，將組氨酸簇模塊化插入其他蛋白中，也能賦予其酸性響應(yīng)能力，顯示出該機(jī)制的通用性。

BRD4轉(zhuǎn)錄凝聚體是pH感應(yīng)器

鑒于BRD4在多種細(xì)胞類(lèi)型中的廣泛表達(dá)和關(guān)鍵作用，作者調(diào)查了pH依賴(lài)性凝集是否是不同細(xì)胞類(lèi)型和物種中的普遍現(xiàn)象。作者觀察到，小鼠和人類(lèi)原代巨噬細(xì)胞，以及間質(zhì)和上皮細(xì)胞系，均表現(xiàn)出BRD4凝集的pH依賴(lài)性調(diào)節(jié)（下圖I）。特別地，來(lái)自外周血單核細(xì)胞的人巨噬細(xì)胞中的BRD4和MED1顯示出強(qiáng)的pH依賴(lài)性（下圖J和K）。值得注意的是，不同細(xì)胞類(lèi)型可能對(duì)細(xì)胞外pH的敏感性不同，并在酸性環(huán)境下in vivo表現(xiàn)出細(xì)胞類(lèi)型依賴(lài)性響應(yīng)。此外，作者發(fā)現(xiàn)其他類(lèi)型的核凝集物，如RNA顆粒和應(yīng)激顆粒，對(duì)本研究中考察的pH條件不敏感（下圖L）。因此，BRD4凝集物的pH感知建立了整合細(xì)胞外和細(xì)胞內(nèi)環(huán)境以調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)及更廣泛過(guò)程的特定機(jī)制。

總之。該研究系統(tǒng)探索了巨噬細(xì)胞是否通過(guò)感知組織酸化來(lái)調(diào)控炎癥反應(yīng)。研究團(tuán)隊(duì)揭示了酸性 pH 以基因特異性的方式重塑了巨噬細(xì)胞的炎癥反應(yīng)。他們發(fā)現(xiàn)，哺乳動(dòng)物的轉(zhuǎn)錄因子 BRD4 是一種細(xì)胞內(nèi) pH 傳感器。酸性 pH 通過(guò)富含組氨酸的內(nèi)在無(wú)序區(qū)破壞了含 BRD4 和 MED1 的轉(zhuǎn)錄凝聚體。至關(guān)重要的是，巨噬細(xì)胞內(nèi) pH 的降低對(duì)于在體外和體內(nèi)的調(diào)控轉(zhuǎn)錄凝聚體而言是必要且充分的，其作為負(fù)反饋機(jī)制來(lái)調(diào)控炎癥反應(yīng)。其First提出“轉(zhuǎn)錄凝聚體—pH感應(yīng)—炎癥調(diào)控"的完整調(diào)控環(huán)路，闡明了細(xì)胞如何根據(jù)微環(huán)境狀態(tài)調(diào)整炎癥反應(yīng)的質(zhì)量和幅度。其發(fā)現(xiàn)為慢性炎癥、自身免疫性疾病、癌癥等酸性微環(huán)境相關(guān)疾病提供了潛在靶點(diǎn)。

該研究的核心發(fā)現(xiàn)：

1.酸性 pH 調(diào)控巨噬細(xì)胞中基因特異性的炎癥反應(yīng)；

2.pH 通過(guò)染色質(zhì)重塑和轉(zhuǎn)錄回路控制炎癥程序；

3.細(xì)胞內(nèi) pH 通過(guò)富含組氨酸的內(nèi)在無(wú)序區(qū)（IDR）調(diào)控 BRD4 轉(zhuǎn)錄凝聚體；

4.炎癥會(huì)降低細(xì)胞內(nèi) pH，并破壞 BRD4 凝聚體作為反饋機(jī)制。

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原始文獻(xiàn)：《Cell》：巨噬細(xì)胞中基因特異性的炎癥反應(yīng)受到酸性PH調(diào)控

Wu, Zhongyang et al. Regulation of inflammatory responses by pH-dependent transcriptional condensates. Cell,  July 17, 2025.