2025年3月26日，西班牙國家癌癥研究中心研究人員，在國際期刊Nature（IF：69.504）發(fā)表了題為“Macrophages harness hepatocyte glutamate to boost liver regeneration"的研究性論文。該研究First發(fā)現谷氨酸通過調節(jié)巨噬細胞代謝促進肝臟再生的機制。研究顯示，非常規(guī)的RPB5前折疊蛋白相互作用物1（URI1）通過調節(jié)谷氨酰胺合成酶（GS）的活性，影響肝臟再生，當URI1在肝臟中被耗盡時，會導致谷氨酸水平上升，谷氨酸會重新編程巨噬細胞的代謝，促進巨噬細胞分泌生長因子，進而促進肝細胞增殖和肝臟再生。
肝臟再生是通過肝細胞的增殖實現的。肝細胞產生一種名為谷氨酰胺合成酶（GS）的蛋白質，它能調節(jié)谷氨酸水平，在再生中發(fā)揮關鍵作用。研究人員發(fā)現，當谷氨酰胺合成酶被抑制時，血液循環(huán)中的谷氨酸含量會增加，從而加速肝臟再生。當肝臟受到急性損傷時，就會出現這種情況：谷氨酰胺合成酶活性降低，血液中的谷氨酸含量增加，并由此與骨髓建立連接，通過血液，谷氨酸到達骨髓，進而在那里激活單核細胞，然后單核細胞會到達肝臟，并在此過程中變成巨噬細胞。非常規(guī)的RPB5前折疊蛋白相互作用物1（URI1），它與肝周細胞中的谷氨酰胺合成酶（GS）共定位、結合并激活谷氨酰胺合成酶（GS）。小鼠肝周肝細胞中基因GS或URI1的缺失會增加循環(huán)谷氨酸水平，從而加速三分之二肝切除后的肝臟再生。相反，小鼠肝細胞URI1的過度表達會阻礙肝臟恢復，而通過補充谷氨酸或基因GS缺失可以逆轉這一現象。谷氨酸代謝可重新編程骨髓來源的巨噬細胞，穩(wěn)定HIF1α，后者轉錄激活WNT3，從而促進YAP1依賴的肝細胞增殖，促進肝臟再生。URI1對谷氨酸合成酶的調節(jié)是一種維持谷氨酸水平最佳狀態(tài)的機制，可能根據人體內穩(wěn)態(tài)和營養(yǎng)供應對肝臟生長進行時空微調。因此，在急性和慢性損傷模型中，包括谷氨酸水平低的肝硬化小鼠、肝切除術后早期死亡的小鼠以及接受90%肝切除術的小鼠，谷氨酸的補充可促進肝細胞增殖和存活。此外，URI1和GS在人肝細胞中的表達與免疫細胞中的WNT3在肝病各階段均相關。因此，補充谷氨酸可以支持肝再生，使等待移植或肝切除術后恢復的患者受益。
補充谷氨酸治療急性、慢性肝損傷作用
在四氯化碳（CCL4）誘導的動物肝損傷模型中，無論是急性肝損傷還是慢性肝損傷，谷氨酸補充(1%濃度)都可以增強肝細胞增殖，并延長了生存期。將谷氨酸治療與門體分流術相結合，在小鼠90%肝切除術模型中，可以顯著提高肝細胞的增殖率，縮短肝臟再生時間，恢復完整的肝功能并防止衰竭。
總之，結果表明，URI1通過調節(jié)GS活性來控制谷氨酸水平，肝臟和骨髓通過谷氨酸建立連接。谷氨酸通過血液到達骨髓，并激活其中的單核細胞。隨后，單核細胞進入肝臟，并在此過程中轉變?yōu)榫奘杉毎８闻K再生是由骨髓中被谷氨酸激活的單核細胞衍生巨噬細胞促進的，也是必需的。這項研究不僅揭示了肝臟再生的一個新的分子機制，還為肝臟疾病的治療提供新的策略。
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原始文獻
Rigual, M.d.M., Angulo-Aguado, M., Zagorac, S. et al. Macrophages harness hepatocyte glutamate to boost liver regeneration. Nature (2025). doi.org/10.1038/s41586-025-08778-6
