Science：胰島巨噬細胞-腸道真菌調(diào)控胰島β細胞發(fā)育

2025年3月7日，猶他大學June L. Round、W. Zac Stephens、L. Charles Murtaugh共同通訊，在國際期刊Science（IF=56.9）在線發(fā)表題為：Neonatal fungi promote lifelong metabolic health through macrophage-dependent β cell development的論文。新生兒出生后10-20天內(nèi)，特定真菌都柏林念珠菌（如Candida dubliniensis）可以激活影響巨噬細胞（Macrophages），巨噬細胞促使胰島β細胞（β cells）數(shù)量翻倍。這種早期微生物信號的影響如此深遠，即便成年后遭遇高脂飲食挑戰(zhàn)，幼時接觸過保護性真菌的小鼠仍能保持很好的血糖調(diào)節(jié)能力。更驚人的是，當研究者將7-12月大嬰兒的腸道菌群移植給小鼠，受體動物的β細胞增殖能力提升了35%，這暗示人類同樣存在代謝編程的"黃金時期"。來促進胰島β細胞的發(fā)育，從而改善小鼠的終身代謝健康。

介紹：

全身性葡萄糖穩(wěn)態(tài)取決于胰島素激素，胰島素僅由胰腺β細胞產(chǎn)生。如果沒有足夠的胰島素，糖尿病就會接踵而至。β細胞團在出生后迅速膨脹，以適應(yīng)成長中嬰兒的代謝需求。通過研究出生后β細胞發(fā)育，我們可能會發(fā)現(xiàn)新的機制，要么在遺傳上易患糖尿病的個體中支持這一過程，要么刺激這些重要細胞在丟失后進行內(nèi)源性替換。
與出生后 β 細胞擴增同時，腸道微生物群的組成在不同階段多樣化，每個新階段都由不同的分類群主導。獲得足夠多樣化的微生物群似乎可以預防兒童糖尿病;然而，所涉及的機制尚不清楚，我們尚不能將疾病易感性或保護的特定機制歸因于特定微生物。

原理：

我們之前已經(jīng)確定了刺激斑馬魚幼蟲β細胞增殖的常駐微生物，但哺乳動物的β細胞增殖受到更多限制，微生物群落不同。具體來說，哺乳動物微生物群經(jīng)歷了不同的發(fā)育多樣化步驟，其中不同的微生物分類群在不同的時間占據(jù)主導地位。微生物群的多樣化與出生后 β 細胞增殖的短暫時期相吻合，這建立了足夠的胰島素產(chǎn)生細胞群。因此，我們試圖檢驗小鼠出生后β細胞發(fā)育在確定的微生物定植窗口期間受到特定微生物刺激的假設(shè)。。

結(jié)果：

通過在小鼠出生前和出生后生命的確定窗口系統(tǒng)地消融和恢復微生物群，我們確定了斷奶10 天前需要駐留微生物建立正常β細胞質(zhì)量的時間。使用抗生素和抗真菌藥物復制了這些觀察結(jié)果，表明細菌和真菌都會促進宿主β細胞。我們還發(fā)現(xiàn)，來自 7 至 12 個月大的人類嬰兒的糞便樣本強烈刺激小鼠β細胞質(zhì)量，而來自其他年齡組的樣本則沒有，這表明人類也表現(xiàn)出β細胞促進微生物的定植窗口。通過比較可以和不能引發(fā)β細胞發(fā)育的微生物群落，我們確定了足以促進小鼠出生后β細胞擴增的特定細菌和真菌分類群 （大腸桿菌、雞腸球菌和）。在關(guān)鍵窗口對無菌和常規(guī)幼崽的胰島進行 RNA 測序揭示了微生物在刺激巨噬細胞浸潤胰島中的必要作用。在我們的微生物候選者中，我們發(fā)現(xiàn) C. dubliniensis 定植能顯著地促進了胰島巨噬細胞。此外，使用荷蘭Liposoma氯膦酸鹽脂質(zhì)體清除巨噬細胞逆轉(zhuǎn)了 都柏林念珠菌（C. dubliniensis） 的促 β 細胞效應(yīng)，表明需要巨噬細胞來介導都柏林念珠菌（C. dubliniensis）在發(fā)育中的胰島中對 β 細胞的促進。C. dubliniensis 細胞壁修飾是該胰島-真菌信號軸的關(guān)鍵組成部分。我們還在小鼠模型中測試了 C. dubliniensis 緩解糖尿病的能力，發(fā)現(xiàn)它不僅可以降低疾病的患病率和嚴重程度，還可以促進消融后成年動物的 β 細胞恢復。

結(jié)論：

我們的研究確定了早期生命中一個關(guān)鍵窗口，此時需要特定微生物的瞬時富集才能促進胰腺β細胞發(fā)育。細菌和真菌提供了足以促進這一過程的重要線索。然而，這些線索的宿主感應(yīng)根據(jù)它們的微生物來源而有所不同，突出了已經(jīng)進化以支持胰島素產(chǎn)生的不同宿主-微生物信號傳導機制。我們描述了一種微生物群介導的巨噬細胞依賴性機制，該機制支持從共生酵母中識別不同的細胞壁刺激，這可用作預防或逆轉(zhuǎn)β細胞損失的工具。

為什么有些人天生就容易血糖失衡，而另一些人似乎擁有"吃不胖"的體質(zhì)？而答案，很可能就藏在每個人生命最初幾周接觸的微生物中。一項歷時五年的突破性研究發(fā)現(xiàn)：新生兒腸道中短暫存在的特定真菌微生物介導的，巨噬細以來的機制，竟能通過重塑胰腺發(fā)育，為我們的血糖健康奠定終身基礎(chǔ)。這項發(fā)現(xiàn)改變了傳統(tǒng)認知：曾被視作"致病菌"的念珠菌，某些菌株竟是代謝系統(tǒng)的天然守護者；而剖腹產(chǎn)、抗生素濫用等現(xiàn)代生活方式，可能正悄然關(guān)閉生命最初的健康密碼。隨著研究人員破譯微生物與人體對話的分子語言，一個預防糖尿病、肥胖等代謝疾病的新紀元正在開啟——答案，就藏在每個人生命起點的“黃金窗口期"。

研究團隊通過小鼠實驗發(fā)現(xiàn)：無菌小鼠（Germ-Free, GF）的成年β細胞質(zhì)量比正常小鼠減少30%；在出生后10-20天（Postnatal days 10-20, P10-P20），相當于人類大約出生7到12個月的時間，在這個關(guān)鍵窗口期，用抗生素破壞微生物群的小鼠，成年后β細胞質(zhì)量減少25%；且這些小鼠在高脂飲食挑戰(zhàn)中，血糖調(diào)節(jié)能力比正常小鼠下降40%；更驚人的是人類數(shù)據(jù)：當研究者將7-12月齡嬰兒的糞便微生物移植給無菌小鼠時，受體小鼠的β細胞質(zhì)量比移植其他年齡段微生物的小鼠高出35%。這暗示人類同樣存在一個代謝發(fā)育的"黃金窗口期"。出生后10天：決定一生血糖健康的關(guān)鍵期胰腺中的β細胞就像人體自帶的"胰島素工廠"，其數(shù)量在出生后經(jīng)歷爆發(fā)式增長。研究發(fā)現(xiàn)：小鼠β細胞增殖高峰集中在出生后10-20天（P10-P20）階段，而此時腸道菌群也正經(jīng)歷劇烈變化：細菌多樣性在P12到P20期間增加3倍，真菌Candida屬在P12時占比達15%，到P20驟降至0.5%。

通過精準的抗生素干預實驗，研究人員發(fā)現(xiàn)：在P10-P20窗口期使用抗真菌藥物氟康唑（Fluconazole），β細胞質(zhì)量減少28%，成年后補充微生物只能部分修復損傷，證明這個時期的微生物信號具有不可逆的編程作用，就像蓋房子需要精準的施工時間表，代謝系統(tǒng)的發(fā)育也需要微生物在正確的時間傳遞正確的信號。在眾多微生物中，一種名為都柏林念珠菌（Candida dubliniensis）的真菌作用顯著。單聯(lián)定植（Monoassociation）該真菌的無菌小鼠，β細胞質(zhì)量提升42%，其促進效果甚至超過常見腸道細菌（如大腸桿菌Escherichia coli提升35%），在糖尿病模型（NOD小鼠）中，早期定植該真菌使雄性小鼠糖尿病發(fā)病率降低60%。更令人振奮的是治療潛力：在β細胞損傷模型（鏈脲佐菌素STZ處理）中，補充C. dubliniensis使小鼠存活率提高75%，同時接受抗生素和該真菌的小鼠，β細胞質(zhì)量恢復正常。這改變了我們對念珠菌的認知——某些菌株可能是代謝系統(tǒng)的天然保護者。

巨噬細胞：微生物刺激胰島的接收器，該研究揭示了一個精妙的信號傳遞鏈條：微生物通過特定分子結(jié)構(gòu)激活腸道免疫系統(tǒng)，胰島駐留巨噬細胞（Islet-resident macrophages）數(shù)量在P10-P20期間增加2倍，巨噬細胞分泌生長因子，直接刺激β細胞增殖。清除巨噬細胞（Liposoma巨噬細胞細胞清除劑Clodronate Liposomes）后，都柏林念珠菌（Candida dubliniensis）的促β細胞效應(yīng)全部消失。單細胞測序顯示：微生物定植使胰島巨噬細胞的MHC-II分子表達量提升50%這些細胞持續(xù)分泌IL-1β等因子，維持β細胞功能巨噬細胞就像微生物語言的接收器，把真菌信號轉(zhuǎn)化為β細胞能理解的生長指令。

C. dubliniensis比常見的白色念珠菌（C. albicans）為什么更具保護性？秘密藏在細胞壁結(jié)構(gòu)中：C. dubliniensis的甘露聚糖（Mannan）含量比C. albicans低40%，其幾丁質(zhì)（Chitin）層厚度減少30%，暴露出更多β-葡聚糖（β-glucan），改造甘露聚糖合成基因（Δoch突變株）后，促β細胞效果提升25%。通過圖像流式細胞術(shù)（Image Flow Cytometry）可見：保護性菌株的酵母形態(tài)細胞占比達85%，而致病菌株更多呈現(xiàn)菌絲形態(tài)。細胞壁結(jié)構(gòu)差異導致TLR2受體激活效率相差3倍，就像不同的門鎖需要特定鑰匙，細胞壁成分決定了微生物信號能否被正確識別。
研究結(jié)果的臨床意義，對抗糖尿病的全新的治療策略：1.新生兒微生物干預：對剖腹產(chǎn)嬰兒補充特定真菌，使其糖尿病風險降低。2.抗生素使用后的修復：在兒童使用廣譜抗生素后，針對性補充C. dubliniensis可預防代謝損傷。3.成人β細胞再生：在糖尿病小鼠模型中，該真菌促進β細胞再生的效果優(yōu)于現(xiàn)有藥物。

生命早期微生物意義重審：重新定義"健康微生物"--傳統(tǒng)認為的"致病菌"可能在特定生命階段發(fā)揮保護作用。精準時序干預--就像疫苗接種有時間表，未來或建立"微生物發(fā)育時鐘"指導干預。跨代際健康影響--母親陰道微生物（含Candida）可能通過分娩影響子代代謝。

荷蘭Liposoma的巨噬細胞清除劑Clodronate Liposomes，氯膦酸鹽脂質(zhì)體，廣泛用于體內(nèi)單核巨噬細胞清除，頻頻登刊Cell，Nature和Science。在該論文中，作者使用的就是荷蘭Liposoma的巨噬細胞清除劑，來證明巨噬細胞是響應(yīng)真菌信號，刺激胰島β細胞增殖的中間橋梁作用。如果您也在研究巨噬細胞，需要訂購，就可以隨時聯(lián)系大中華代理商靶點科技（Target Technology），專業(yè)技術(shù)團隊給您巨噬細胞清除提供整套解決方案。

原始文獻：

Jennifer Hampton Hill et al., Neonatal fungi promote lifelong metabolic health through macrophage-dependent β cell development. Science387,eadn0953(2025). DOI:10.1126/science.adn0953