巨噬細(xì)胞清除劑Clodronate Liposomes用于研究Tregs在心梗中的作用

Myocardial infarction（MI）心肌梗死是最常見(jiàn)的急性心臟損傷形式，也是全球死亡的主要原因。心肌梗死通常是由于冠狀動(dòng)脈阻塞導(dǎo)致的，這會(huì)減少流向下游心室組織的血流量，導(dǎo)致心肌細(xì)胞迅速死亡。因此，心臟會(huì)發(fā)生重塑，缺血區(qū)域會(huì)形成瘢痕組織，從而損害心臟的整體收縮力1。血管成形術(shù)、支架置入術(shù)或冠狀動(dòng)脈搭橋手術(shù)是在心肌梗死后盡快進(jìn)行的手術(shù)，目的是恢復(fù)流向缺血組織的血流。已經(jīng)研究了其他幾種治療方法來(lái)減少炎癥、促進(jìn)血管生成和減少纖維化，包括基于干細(xì)胞的療法和蛋白質(zhì)療法的給藥。然而，其中許多方法顯示出相對(duì)適度的效果。

現(xiàn)在人們已經(jīng)認(rèn)識(shí)到，免疫系統(tǒng)在心臟修復(fù)中起著舉足輕重的作用。因此，正在探索調(diào)節(jié)參與心肌梗死反應(yīng)的免疫成分的治療策略。這些策略通常依賴于使用干細(xì)胞或蛋白質(zhì)療法，這些療法針對(duì) MI后加劇的炎癥通路。特別是，已經(jīng)研究了靶向先天免疫細(xì)胞（如單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞 （Mo/MΦ））的方法，因?yàn)檫@些細(xì)胞在心臟重塑中至關(guān)重要。事實(shí)上，Mo/MΦ是最早在損傷部位積累的免疫細(xì)胞之一，它們?cè)谇宄兰?xì)胞和碎片方面發(fā)揮著重要作用7。此外，一旦在心肌梗死區(qū)域被激活，Mo/MΦ 就會(huì)呈現(xiàn)出不同的極化狀態(tài)，從而積極或消極地調(diào)節(jié)心臟修復(fù)過(guò)程。因此，控制心肌梗死后Mo/MΦ表型可能是促進(jìn)心臟修復(fù)和限制纖維化的有效方法。最近，人們已經(jīng)認(rèn)識(shí)到，適應(yīng)性免疫細(xì)胞（如 T 細(xì)胞）是心肌梗死后心臟修復(fù)結(jié)果的重要調(diào)節(jié)因子。例如，研究表明，梗死組織中的細(xì)胞毒性 CD8+ T 細(xì)胞會(huì)產(chǎn)生促炎細(xì)胞因子，從而進(jìn)一步促進(jìn)炎癥和組織損傷。此外，CD8+ T 細(xì)胞已被證明對(duì)發(fā)生壞死或凋亡的細(xì)胞具有細(xì)胞毒性作用。

調(diào)節(jié)性 T 細(xì)胞是另一種類型的 T 細(xì)胞，已被證明對(duì)心臟修復(fù)有積極影響。例如，研究表明，Tregs 通過(guò)減少 CD8+ T 細(xì)胞 和調(diào)節(jié) Mo/MΦ 來(lái)調(diào)節(jié)心肌梗死后的心臟免疫反應(yīng)。此外，它們還可以對(duì)成纖維細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和心肌細(xì)胞等心臟細(xì)胞產(chǎn)生直接的保護(hù)或促進(jìn)再生作用。因此，在 MI 之后，使用 Tregs 或藥理控制內(nèi)源性 Tregs 可能是一種有吸引力的治療方法。然而，雖然Tregs對(duì)心臟功能的積極影響相對(duì)明確，但Tregs調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞和心肌梗死部位整體炎癥微環(huán)境的具體機(jī)制，以及它們至關(guān)重要的時(shí)間范圍，仍不清楚。在這項(xiàng)研究中，我們使用小鼠模型來(lái)研究通過(guò)外源性 Treg 給藥快速增加 MI 后循環(huán) Treg 數(shù)量是否是增強(qiáng)心臟修復(fù)結(jié)果的有效治療策略。此外，我們還揭示了外源性Tregs調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞群以促進(jìn)心臟修復(fù)的關(guān)鍵機(jī)制。

2024年8月1日，nature communications在線發(fā)表論文：Tregs delivered post-myocardial infarction adopt an injury-specific phenotype promoting cardiac repair via macrophages in mice。作者使用巨噬細(xì)胞清除劑Clodronate Liposomes（荷蘭liposoma，貨號(hào)CP-005-005）用于研究Tregs在心梗中的作用。

研究結(jié)論：

- 全身給藥外源性Tregs可促進(jìn)心肌梗死后的心臟修復(fù)

- 外源性Tregs是缺血性心肌的歸巢，并表達(dá)損傷特異性轉(zhuǎn)錄組

- 外源性Tregs的促修復(fù)效果取決于Mo/MΦ

- Mo/MΦ 響應(yīng)外源性 Tregs 獲得促修復(fù)基因表達(dá)譜

- 心肌梗死后 Tregs 的缺失導(dǎo)致心臟 Mo/MΦ 出現(xiàn)促炎表型

- Tregs 通過(guò) Ly6C+ CCR2+ Mo/MΦ 亞群減輕其影響